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一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒及其制备方法pdf

时间:2019-09-19 05:42  来源:未知  阅读次数: 复制分享 我要评论

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  (10)申请发布号 (43)申请发布日 (21)申请号 7.4 (22)申请日 2014.11.24 A61K 9/62(2006.01) A61K 9/60(2006.01) A61K 31/225(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 25/00(2006.01) (71)申请人 广东东阳光药业无限公司 地址 523808 广东省东莞市松山湖北部工业 园工业北路 1 号 (72)发现人 齐宜广 (74)专利代办署理机构 北京品源专利代办署理无限公司 11332 代办署理人 巩克栋 杨晞 (54) 发现名称 一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒及其制 备方式 (57) 摘要 一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒及其 制备方式, 本发现公开了一种包含富马酸二甲酯 的肠溶颗粒, 其特征在于该颗粒的密度至多为 1.0g/mL, 或至多为 1.3g/mL, 或至多为 1.6g/mL。 该颗粒制备获得的制剂尺寸小, 容易给药, 特别适 用于吞咽有坚苦的患者、 白叟和儿童, 提高病人顺 应性 ; 制备的制剂含量平均度高, 释放快速, 不变 性好 ; 别的制备方式简单易行, 适合工业化出产。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国度学问产权局 (12)发现专利申请 权力要求书2页 仿单7页 (10)申请发布号 CN 104490849 A (43)申请发布日 2015.04.08 CN 104490849 A 1/2 页 2 1.一种富马酸二甲酯肠溶颗粒, 其特征在于, 该颗粒的密度至多为 1.0g/mL, 或至多为 1.3g/mL, 或至多为 1.6g/mL。 2.按照权力要求 1 的肠溶颗粒, 由焦点、 两头包衣层和肠溶包衣层构成, 所述的焦点包 含活性成分富马酸二甲酯、 填充剂、 崩解剂、 粘合剂、 润滑剂和助流剂。 3.按照权力要求 2 的肠溶颗粒, 所述的填充剂选自高密度填充剂、 低密度填充剂或其 组合, 此中高密度填充剂是指测得的填充剂的松密度范畴是大于等于 0.7g/mL, 低密度填充 剂是指测得的填充剂的松密度范畴是小于 0.7g/mL。 4.按照权力要求 3 的肠溶颗粒, 所述的高密度填充剂选自磷酸氢钙、 磷酸氢钙二水合 物、 磷酸钙、 碳酸钙或其组合 ; 所述的低密度填充剂选自微晶纤维素, 硅化微晶纤维素、 甘露 醇、 一水乳糖或其组合。 5.按照权力要求 2 的肠溶颗粒, 所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉 钠、 交联聚维酮或其组合 ; 所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、 预胶化淀粉、 甲基纤维素、 乙 基纤维素、 羟丙基纤维素、 羟丙甲基纤维素、 羧甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 羧甲基纤维素 钙、 羟乙基纤维素、 乙基羟乙基纤维素、 海藻酸、 聚乙烯醇、 聚丙烯酸盐、 明胶或其组合 ; 所述 的润滑剂选自硬脂酸、 硬脂酸的碱性金属盐如硬脂酸镁、 硬脂酸富马酸钠或其组合 ; 所述的 助流剂选自滑石粉、 微粉硅胶、 二氧化硅、 聚乙二醇或其组合。 6.按照权力要求 2 的肠溶颗粒, 按照分量百分数计较, 焦点包含富马酸二甲酯 55 ~ 85%、 填充剂 5 ~ 60%、 崩解剂 0.5 ~ 20%、 粘合剂 1 ~ 20%、 润滑剂 0.1 ~ 2%和助流剂 0.1 ~ 10%。 7.按照权力要求 2 的肠溶颗粒, 所述的焦点的平均粒径不跨越 2mm。 8.按照权力要求 2 的肠溶颗粒, 所述的两头包衣层的包衣材料为丙烯酸树脂 L100, 商 品名为Eudragit L100 ; 所述的肠溶包衣层选自邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、 邻苯二甲酸 醋酸纤维素、 羧甲基乙基纤维素、 甲基丙烯酸酯 - 甲基丙烯酸共聚物、 聚丙烯酸树脂、 甲基 丙烯酸 - 丙烯酸乙酯、 羟丙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、 聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、 虫胶 或其组合。 9.按照权力要求 8 的肠溶颗粒, 包衣层还进一步包含增塑剂、 概况活性剂和助流剂, 所 述的增塑剂选自丙二醇、 聚乙二醇、 柠檬酸三乙酯、 聚山梨酯、 蓖麻油或其组合 ; 概况活性剂 选自聚山梨酯类、 甘油单硬脂酸酯、 单双硬脂酸甘油酯、 聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、 聚氧 乙烯硬脂酸酯、 聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯或其组合 ; 助流剂选自滑石粉、 微粉硅胶或 其组合。 10.制备如权力要求 1-9 任一的肠溶颗粒的方式, 包罗以下步调 : 1) 核芯制备 : 将富马酸二甲酯及其他辅料过筛, 夹杂, 用压片机压制微片, 获得焦点 ; 2) 两头包衣层制备 : 将包衣材料设置装备摆设成包衣液, 插手其他辅料, 高速剪切乳化, 持续搅 拌 ; 将步调 1) 中获得的焦点置于多功能流化床中, 设置包衣参数, 喷入两头包衣层包衣液, 完成包衣, 干燥 ; 3) 肠溶包衣制备 : 将除包衣材料外的辅料溶于水中, 制备获得混悬液 ; 将该混悬液缓 慢插手包衣材猜中, 持续搅拌获得肠溶包衣液, 将步调 2) 中获得的两头包衣层颗粒置于多 功能流化床中, 设置包衣参数, 喷入上述肠溶包衣层包衣溶液, 完成包衣, 干燥。 11.按照权力要求 10 的制备方式, 获得的肠溶颗粒可进一步填充胶囊获得胶囊剂, 或 权 利 要 求 书 CN 104490849 A 2 2/2 页 3 夹杂外加辅料压片获得片剂, 或夹杂助悬颗粒获得肠溶混悬剂。 权 利 要 求 书 CN 104490849 A 3 1/7 页 4 一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒及其制备方式 手艺范畴 [0001] 本发现涉及药物制剂范畴, 具体涉及一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒及其制 备方式。 布景手艺 [0002] 富马酸二甲酯, 布局如下式 (I), 是一种用于医治多发性软化症 (MS) 的药物。 BiogenIdec 公司的富马酸二甲酯缓释胶囊, 商品名 Tecfidera, 曾经通过 FDA 核准, 用于治 疗多发性软化症 (MS)。 [0003] [0004] 多发性软化症是一种中枢神经系统疾病, 典型成长过程呈慢性或间歇性, 对肌体 的影响可由较小的躯体未便成长到较大的次要功能丧失。 富马酸二甲酯通过激活核因子-2 样通路阐扬感化, 这一通路使得体内细胞有能力抵御陪伴 MS 等疾病而来的炎症和氧化应 激的危险。现有手艺 CN99812388.9 公开了一种富马酸二甲酯的微片或微丸, 此中含有富马 酸二甲酯的量为 100 ~ 300mg, 该制剂最终能够制备成肠溶胶囊的形式 ; CN1.7 公开了一种富马酸二甲酯的微胶囊, 囊壁材料为精辟白腊 ; US 公开了一种 富马酸二甲酯的制剂, 包含富马酸二甲酯的量为 43 ~ 95%, 制成微片或微丸的形式 ; CN1.6 公开了一种富马酸二甲酯的肠溶缓释微丸, 包含丸芯、 肠溶层缓和释层, 此中富马酸二甲酯的含量为 27 ~ 32%。 [0005] 上述制备的富马酸二甲酯制剂有一个配合的特点, 即药物剂量规格大, 若制成最 终的剂型如胶囊或片剂, 势必导致尺寸浩劫以吞服, 特别是对于吞服坚苦的病人、 白叟或儿 童。 现有上市的产物规格为240mg, 采用0号胶囊, 尺寸之大以致于不克不及一般吞服, 影响病人 服药适应性。因而制备一种高含量同时尺寸小使得吞服容易, 提高病人适应性的富马酸二 甲酯制剂很是有需要。 发现内容 [0006] 本发现人在频频研究若何降低富马酸二甲酯制剂尺寸大小, 提高病人适应性的过 程中, 制备获得了一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒, 在包管原有活性成分高含量的基 础上, 通过添加颗粒的密度, 制备获得了一种体积更小的制剂, 并且欣喜的发觉, 添加颗粒 的密度的同时, 仍表示出快速溶出的特征 ; 别的虽然富马酸二甲酯和高密度的辅料的密度 差别大, 可是获得的制剂仍具有优良的含量平均度。 [0007] 发现概述 [0008] 本发现第一方面供给了一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒, 该肠溶颗粒具有高 说 明 书 CN 104490849 A 4 2/7 页 5 密度的焦点, 最终制备获得的剂型尺寸小, 病人容易吞服, 提高了适应性 ; 制备获得的制剂 含量平均度高, 释放快速, 质量不变。 [0009] 本发现第二方面供给了一种富马酸二甲酯肠溶颗粒的制备方式, 该方式制备工艺 简单, 适合工业化出产。 [0010] 术语定义 [0011] 术语 “包含” 或 “包罗” 为开放式表达, 即包罗本发现所指明的内容, 但并疑惑除其 他方面的内容。 [0012] 在本发现的上文中, 无论能否利用 “大约” 或 “约” 等字眼, 所有在此公开了的数字 均为近似值。 每一个数字的数值有可能会呈现10%以下的差别或者本范畴人员认为的合理 的差别, 如 1%、 2%、 3%、 4%或 5%的差别。 [0013] 发现详述 [0014] 本发现第一方面供给了一种富马酸二甲酯肠溶颗粒, 该颗粒的密度至多为 1.0g/ mL。 [0015] 在一些实施方案中, 该颗粒的密度至多为 1.3g/mL ; 在一些实施方案中, 该颗粒的 密度至多为 1.6g/mL。 [0016] 当颗粒密度至多为 1.0g/mL 时, 按照颗粒中药物含量最低 50%含量计较可装入 1 号胶囊 ( 容积为 0.5ml) ; 当颗粒密度至多为 1.3g/mL 时, 按照颗粒中药物含量最低 50%含 量计较即可装入 2 号胶囊 ( 容积为 0.37ml) ; 当颗粒密度至多为 1.6g/mL 时, 按照颗粒中药 物含量最低 50%含量计较可装入 3 号胶囊 ( 容积为 0.3ml)。 [0017] 在一些实施方案中, 该肠溶颗粒由焦点、 两头包衣层和肠溶包衣层构成, 此中焦点 包含活性成分富马酸二甲酯和至多一种药学上可接管的辅料。 [0018] 在一些实施方案中, 焦点中含有的活性成分, 按照分量百分数计较, 占焦点分量的 55 ~ 85%。 [0019] 在一些实施方案中, 药学上可接管的辅料包含填充剂、 崩解剂、 粘合剂、 润滑剂和 助流剂。 [0020] 为了制备获得高密度的肠溶颗粒, 需要制备高密度的焦点。 在一些实施方案中, 填 充剂能够包罗高密度填充剂、 低密度填充剂或其组合, 本发现中高密度填充剂是指测得的 填充剂的松密度范畴是大于等于 0.7g/mL ; 低密度填充剂是指测得的填充剂的松密度范畴 是小于0.7g/mL。 此中高密度填充剂选自磷酸氢钙、 磷酸氢钙二水合物、 磷酸钙、 碳酸钙或其 组合 ; 低密度的填充剂选自微晶纤维素, 硅化微晶纤维素、 甘露醇、 一水乳糖或其组合 ; 在 一些实施方案中, 所述的填充剂, 按照分量百分数计较, 占肠溶颗粒焦点分量的 5 ~ 60%, 或 10 ~ 40%。 [0021] 本发现中所述的颗粒的密度和填充剂的密度均按照量筒法检测松密度, 具体方式 为 : 按照样品量和量筒大小, 称取样品 ( 切确至 0.1% ) 置于量筒中, 不叩实, 一般样品的质 量的选择为不叩实外观体积为 150 至 250mL, 小心夷平样品粉末不压实, 若是需要, 读取外 观体积 V0, 按照公式 M/V0 计较松密度, 单元为 g/mL, 反复丈量 3 次取平均值。 [0022] 在一些实施方案中, 崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠、 交联聚维酮 或其组合 ; 在一些实施方案中, 所述的崩解剂, 按照分量百分数计较, 占肠溶颗粒焦点分量 的 0.5 ~ 20%, 或 3 ~ 10%。 说 明 书 CN 104490849 A 5 3/7 页 6 [0023] 在一些实施方案中, 粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、 预胶化淀粉、 甲基纤维素、 乙基 纤维素、 羟丙基纤维素、 羟丙甲基纤维素、 羧甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 羧甲基纤维素 钙、 羟乙基纤维素、 乙基羟乙基纤维素、 海藻酸、 聚乙烯醇、 聚丙烯酸盐、 明胶或其组合。 在一 些实施方案中, 所述的粘合剂, 按照分量百分数计较, 占肠溶颗粒焦点分量的 1 ~ 20%, 或 2 ~ 15%。 [0024] 在一些实施方案中, 润滑剂选自硬脂酸、 硬脂酸的碱性金属盐如硬脂酸镁、 硬脂酸 富马酸钠或其组合 ; 在一些实施方案中, 所述的润滑剂, 按照分量百分数计较, 占肠溶颗粒 焦点分量的 0.1 ~ 2%, 或 0.5 ~ 2%。 [0025] 在一些实施方案中, 助流剂选自滑石粉、 微粉硅胶、 二氧化硅、 聚乙二醇或其组合 ; 在一些实施方案中, 所述的助流剂, 按照分量百分数计较, 占肠溶颗粒焦点分量的 0.1 ~ 10%, 或 0.5 ~ 5%。 [0026] 在一些实施方案中, 肠溶颗粒的焦点的平均粒径不跨越2mm。 此中粒径采用手动筛 分法丈量, 具体方式参考 《中国药典》 2010 版附录 IX : 取颗粒置于固定响应型号大小的筛网 中, 筛上加盖。按照程度方面扭转振摇至多 3 分钟, 并不时在垂直标的目的轻叩筛, 取筛下的颗 粒, 称定分量, 计较所占比例范畴为 40 ~ 60%。 [0027] 在一些实施方案中, 两头包衣层采用非水包衣, 此中包衣材料为丙烯酸树脂系列 产物 ; 在一些实施方案中, 包衣材料为丙烯酸树脂 L100( 商品名为 Eudragit L100)。 [0028] 在一些实施方案中, 肠溶包衣层的包衣材料选自邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、 邻苯二甲酸醋酸纤维素、 羧甲基乙基纤维素、 甲基丙烯酸酯 - 甲基丙烯酸共聚物、 聚丙烯酸 树脂、 甲基丙烯酸 - 丙烯酸乙酯、 羟丙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、 聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲 酸酯、 虫胶或其组合 ; 在一些实施方案中, 肠溶包衣材料为甲基丙烯酸 - 丙烯酸乙酯 ( 商品 名为 Eudragit L30D-55 或 Eudragit L100-55)。 [0029] 上述的两头包衣层和肠溶包衣层还进一步包含增塑剂、 概况活性剂和助流剂。所 述的增塑剂选自丙二醇、 聚乙二醇、 柠檬酸三乙酯、 聚山梨酯、 蓖麻油或其组合 ; 概况活性剂 选自聚山梨酯类、 甘油单硬脂酸酯、 单双硬脂酸甘油酯、 聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、 聚氧 乙烯硬脂酸酯、 聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯或其组合 ; 助流剂选自滑石粉、 微粉硅胶或 其组合。 [0030] 本发现第二方面还供给了富马酸二甲酯肠溶颗粒的制备方式, 此中焦点可采用常 规尺度工艺制备, 例如粉末直压、 干法制粒或粉末层积等, 两头包衣层及肠溶包衣层可采用 流化床底喷包衣或高效包衣机包衣工艺, 获得的肠溶颗粒。 [0031] 此中干法制粒法是通过将大量夹杂物压缩, 随后再被破坏并将这些碎片制成更小 的颗粒以构成颗粒, 然后再填充至胶囊或压缩成大的平片或药丸。 [0032] 粉末直压法是不颠末制粒过程间接把药物和辅料过筛, 夹杂平均, 进行填充胶囊 或压片。 [0033] 粉末层积法是在离心造粒机中, 同时喷洒粉末和粘合剂制备颗粒的方式。 [0034] 在一些实施方案中, 一种制备富马酸二甲酯肠溶颗粒的方式, 包罗以下步调 : [0035] 1) 焦点制备 : 将富马酸二甲酯及其他辅料过筛, 夹杂, 用菲特压片机压制微片, 得 到焦点 ; [0036] 2) 两头包衣层制备 : 将包衣材料设置装备摆设成包衣液, 插手其他辅料, 高速剪切乳化, 持 说 明 书 CN 104490849 A 6 4/7 页 7 续搅拌 ; 将步调 1) 中获得的焦点置于多功能流化床中, 设置包衣参数, 喷入两头包衣层包 衣液, 完成包衣, 干燥 ; [0037] 3) 肠溶包衣制备 : 将除包衣材料外的辅料溶于水中, 制备获得混悬液 ; 将该混悬 液迟缓插手包衣材猜中, 持续搅拌获得肠溶包衣液, 将步调 2) 中获得的两头包衣层颗粒置 于多功能流化床中, 设置包衣参数, 喷入上述肠溶包衣层包衣溶液, 完成包衣, 干燥。 [0038] 制备获得的肠溶颗粒可进一步填充胶囊制备成胶囊剂或夹杂其它辅料制备成片 剂或夹杂其它辅料制备成混悬剂。 [0039] 本发现制备获得的制剂利用USP第二法(桨法)75rpm, 在0.1M HCL耐酸2小时后 在 pH6.8 介质中 30 分钟释放不少于 75%。 [0040] 本发现制备获得的肠溶颗粒具有密度高的特点, 能无效降低最终制剂的尺寸, 易 于给药, 特别合用于吞咽有坚苦的老龄和儿童患者, 提高病人适应性 ; 制备的制剂含量平均 度高, 释放快速, 不变性好 ; 别的, 制备方式简单易行, 适合工业化出产。 具体实施体例 [0041] 为了使本范畴的手艺人员更好地舆解本发现的手艺方案, 下面进一步披露一些非 限制实施例对本发现作进一步的细致申明。 [0042] 本发现所利用的试剂均能够从市场上购得或者能够通过本发现所描述的方式制 备而得。 [0043] 本发现中, mg 暗示毫克, mL 暗示毫升, h 暗示小时, min 暗示分钟 [0044] 实施例 1 肠溶颗粒制备 [0045] 由内到外顺次为焦点、 两头包衣层、 肠溶包衣层, 处方构成如下 : [0046] [0047] 说 明 书 CN 104490849 A 7 5/7 页 8 [0048] 制备工艺 : [0049] 1) 焦点制备 : [0050] 将富马酸二甲酯、 微晶纤维素 PH102、 硅化微晶纤维素、 磷酸氢钙、 交联羧甲基纤 维素钠和微粉硅胶顺次过 comill 拾掇机 (032R 筛网 ), 于夹杂料斗中以转速 10rpm 夹杂 10min, 插手硬脂酸镁以转速 10rpm 夹杂 5min。利用菲特压片机压制微片, 片剂冲模尺寸为 2mm, 压片过程中检测硬度和脆碎度合适划定。 [0051] 2) 两头包衣层制备 : [0052] 将 Eudragit L100 溶于 50%的处方量 95%乙醇中。滑石粉和柠檬酸三乙酯插手 残剩的50%处方量95%乙醇中, 用高速剪切乳化机匀化约10min, 然后倒入Eudragit L100 溶液中, 包衣过程中不竭搅拌以防止滑石粉沉淀。 [0053] 将第一步获得的微片焦点置于 GPCG2.0 多功能流化床中, 设置包衣参数, 喷入上 述两头包衣层包衣溶液, 完成包衣, 干燥至干燥失重合适划定。 [0054] 3) 肠溶包衣层制备 : [0055] 将柠檬酸三乙酯、 单双硬脂酸甘油酯和吐温80溶于适量的70~80℃热水中, 搅拌 10min, 插手残剩处方量的纯化水, 搅拌下降温至室温, 获得乳白色混悬液, 将该混悬液迟缓 说 明 书 CN 104490849 A 8 6/7 页 9 插手 Eudragit L30D-55 中, 持续搅拌 30min, 包衣液过 100 目筛, 获得肠溶层包衣液。 [0056] 将第二步获得的两头包衣层颗粒置于 GPCG2.0 多功能流化床中, 设置包衣参数, 喷入上述肠溶包衣层包衣溶液, 完成包衣, 干燥至干燥失重合适划定。 [0057] 4) 填装胶囊 : [0058] 将制得的肠溶颗粒利用 NJP-2000 型胶囊填充机填充胶囊, 查验外观和装量差别 合适划定。 [0059] 实施例 2 含量平均度调查 [0060] 按照 “中国药典 2010 版附录 XE 含量平均度查抄法” , 调查处方 1 ~ 3 制备的成品 含量平均度, 成果如下表所示。 [0061] 表 1. 含量平均度 [0062] [0063] 此中AVE暗示平均值 ; A暗示标示量与均值之差的绝对值, 此中标示量为100 ; S表 示尺度差。 [0064] 会商 : 从表 1 中数据显示, 制备的制剂含量平均度满足质量尺度。 [0065] 实施例 3 释放成果调查 [0066] 将处方 1 ~ 3 中的肠溶胶囊别离装于 HDPE 瓶中, 每瓶 30 粒, 密封, 在 40℃ /75% RH 下放置 6 个月, 检测 0.1M HCL 耐酸 2h 后的耐酸力 ( 通过耐酸后肠溶颗粒内药物含量验 证 ) 和 PH6.8 缓冲液中 30min 的释放度, 测试成果下表所示。 [0067] 表 2. 富马酸二甲酯肠溶胶囊加快前提 (40℃ /RH75% ) 药物释放成果 (pH6.8 缓 冲液, 桨法, 100rpm) [0068] [0069] 会商 : 处方 1 ~ 3 制备的富马酸二甲酯肠溶胶囊在加快前提下放置 6 月后药耐酸 后含量和 30min 药物释放成果可见, 本品耐酸后药物含量和 0 天比拟无差别, 30min 药物释 放度和0天无较着差别, 30min释放均大于75%, 上述成果申明本品耐酸后含量和药物释放 度不变性优良。 [0070] 本发现的方式曾经通过较佳实施例进行了描述, 相关人员较着能在本发现内容、 精力和范畴内对本文所述的方式和使用进行改动或恰当变动与组合, 来实现和使用本发现 说 明 书 CN 104490849 A 9 7/7 页 10 手艺。本范畴手艺人员能够自创本文内容, 恰当改良工艺参数实现。出格需要指出的是, 所有雷同的替代和改动对本范畴手艺人员来说是显而易见的, 它们都被视为包罗在本发现 内。 说 明 书 CN 104490849 A 10

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  一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒及其制备方式,本发现公开了一种包含富马酸二甲酯的肠溶颗粒,其特征在于该颗粒的密度至多为1.0g/mL,或至多为1.3g/mL,或至多为1.6g/mL。该颗粒制备获得的制剂尺寸小,容易给药,特别合用于吞咽有坚苦的患者、白叟和儿童,提高病人适应性;制备的制剂含量平均度高,释放快速,不变性好;别的制备方式简单易行,适合工业化出产。

  1.一种富马酸二甲酯肠溶颗粒,其特征在于,该颗粒的密度至多为1.0g/mL,或至多为1.3g/mL,或至多为1.6g/mL。2.按照权力要求1的肠溶颗粒,由焦点、两头包衣层和肠溶包衣层构成,所述的焦点包含活性成分富马酸二甲酯、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和助流剂。3.按照权力要求2的肠溶颗粒,所述的填充剂选自高密度填充剂、低密度填充剂或其组合,此中高密度填充剂是指测得的填充剂的松密度范畴是大于等于0.7g/mL,低密度填充剂是指测得的填充剂的松密度范畴是小于0.7g/mL。4.按照权力要求3的肠溶颗粒,所述的高密度填充剂选自磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、碳酸钙或其组合;所述的低密度填充剂选自微晶纤维素,硅化微晶纤维素、甘露醇、一水乳糖或其组合。5.按照权力要求2的肠溶颗粒,所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或其组合;所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、海藻酸、聚乙烯醇、聚丙烯酸盐、明胶或其组合;所述的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸的碱性金属盐如硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠或其组合;所述的助流剂选自滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅、聚乙二醇或其组合。6.按照权力要求2的肠溶颗粒,按照分量百分数计较,焦点包含富马酸二甲酯55~85%、填充剂5~60%、崩解剂0.5~20%、粘合剂1~20%、润滑剂0.1~2%和助流剂0.1~10%。7.按照权力要求2的肠溶颗粒,所述的焦点的平均粒径不跨越2mm。8.按照权力要求2的肠溶颗粒,所述的两头包衣层的包衣材料为丙烯酸树脂L100,商品名为Eudragit L100;所述的肠溶包衣层选自邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酸树脂、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯、羟丙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、虫胶或其组合。9.按照权力要求8的肠溶颗粒,包衣层还进一步包含增塑剂、概况活性剂和助流剂,所述的增塑剂选自丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、聚山梨酯、蓖麻油或其组合;概况活性剂选自聚山梨酯类、甘油单硬脂酸酯、单双硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯或其组合;助流剂选自滑石粉、微粉硅胶或其组合。10.制备如权力要求1-9任一的肠溶颗粒的方式,包罗以下步调:1)核芯制备:将富马酸二甲酯及其他辅料过筛,夹杂,用压片机压制微片,获得焦点;2)两头包衣层制备:将包衣材料设置装备摆设成包衣液,插手其他辅料,高速剪切乳化,持续搅拌;将步调1)中获得的焦点置于多功能流化床中,设置包衣参数,喷入两头包衣层包衣液,完成包衣,干燥;3)肠溶包衣制备:将除包衣材料外的辅料溶于水中,制备获得混悬液;将该混悬液迟缓插手包衣材猜中,持续搅拌获得肠溶包衣液,将步调2)中获得的两头包衣层颗粒置于多功能流化床中,设置包衣参数,喷入上述肠溶包衣层包衣溶液,完成包衣,干燥。11.按照权力要求10的制备方式,获得的肠溶颗粒可进一步填充胶囊获得胶囊剂,或夹杂外加辅料压片获得片剂,或夹杂助悬颗粒获得肠溶混悬剂。

  本发现涉及药物制剂范畴,具体涉及一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒及其制备方式。

  富马酸二甲酯,布局如下式(I),是一种用于医治多发性软化症(MS)的药物。BiogenIdec公司的富马酸二甲酯缓释胶囊,商品名Tecfidera,曾经通过FDA核准,用于医治多发性软化症(MS)。

  多发性软化症是一种中枢神经系统疾病,典型成长过程呈慢性或间歇性,对肌体的影响可由较小的躯体未便成长到较大的次要功能丧失。富马酸二甲酯通过激活核因子-2样通路阐扬感化,这一通路使得体内细胞有能力抵御陪伴MS等疾病而来的炎症和氧化应激的危险。现有手艺CN99812388.9公开了一种富马酸二甲酯的微片或微丸,此中含有富马酸二甲酯的量为100~300mg,该制剂最终能够制备成肠溶胶囊的形式;CN1.7公开了一种富马酸二甲酯的微胶囊,囊壁材料为精辟白腊;US公开了一种富马酸二甲酯的制剂,包含富马酸二甲酯的量为43~95%,制成微片或微丸的形式;CN1.6公开了一种富马酸二甲酯的肠溶缓释微丸,包含丸芯、肠溶层缓和释层,此中富马酸二甲酯的含量为27~32%。

  上述制备的富马酸二甲酯制剂有一个配合的特点,即药物剂量规格大,若制成最终的剂型如胶囊或片剂,势必导致尺寸浩劫以吞服,特别是对于吞服坚苦的病人、白叟或儿童。现有上市的产物规格为240mg,采用0号胶囊,尺寸之大以致于不克不及一般吞服,影响病人服药适应性。因而制备一种高含量同时尺寸小使得吞服容易,提高病人适应性的富马酸二甲酯制剂很是有需要。

  本发现人在频频研究若何降低富马酸二甲酯制剂尺寸大小,提高病人适应性的过程中,制备获得了一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒,在包管原有活性成分高含量的根本上,通过添加颗粒的密度,制备获得了一种体积更小的制剂,并且欣喜的发觉,添加颗粒的密度的同时,仍表示出快速溶出的特征;别的虽然富马酸二甲酯和高密度的辅料的密度差别大,可是获得的制剂仍具有优良的含量平均度。

  本发现第一方面供给了一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒,该肠溶颗粒具有高密度的焦点,最终制备获得的剂型尺寸小,病人容易吞服,提高了适应性;制备获得的制剂含量平均度高,释放快速,质量不变。

  本发现第二方面供给了一种富马酸二甲酯肠溶颗粒的制备方式,该方式制备工艺简单,适合工业化出产。

  术语“包含”或“包罗”为开放式表达,即包罗本发现所指明的内容,但并疑惑除其他方面的内容。

  在本发现的上文中,无论能否利用“大约”或“约”等字眼,所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会呈现10%以下的差别或者本范畴人员认为的合理的差别,如1%、2%、3%、4%或5%的差别。

  本发现第一方面供给了一种富马酸二甲酯肠溶颗粒,该颗粒的密度至多为1.0g/mL。

  在一些实施方案中,该颗粒的密度至多为1.3g/mL;在一些实施方案中,该颗粒的密度至多为1.6g/mL。

  当颗粒密度至多为1.0g/mL时,按照颗粒中药物含量最低50%含量计较可装入1号胶囊(容积为0.5ml);当颗粒密度至多为1.3g/mL时,按照颗粒中药物含量最低50%含量计较即可装入2号胶囊(容积为0.37ml);当颗粒密度至多为1.6g/mL时,按照颗粒中药物含量最低50%含量计较可装入3号胶囊(容积为0.3ml)。

  在一些实施方案中,该肠溶颗粒由焦点、两头包衣层和肠溶包衣层构成,此中焦点包含活性成分富马酸二甲酯和至多一种药学上可接管的辅料。

  在一些实施方案中,焦点中含有的活性成分,按照分量百分数计较,占焦点分量的55~85%。

  在一些实施方案中,药学上可接管的辅料包含填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和助流剂。

  为了制备获得高密度的肠溶颗粒,需要制备高密度的焦点。在一些实施方案中,填充剂能够包罗高密度填充剂、低密度填充剂或其组合,本发现中高密度填充剂是指测得的填充剂的松密度范畴是大于等于0.7g/mL;低密度填充剂是指测得的填充剂的松密度范畴是小于0.7g/mL。此中高密度填充剂选自磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、碳酸钙或其组合;低密度的填充剂选自微晶纤维素,硅化微晶纤维素、甘露醇、一水乳糖或其组合;在一些实施方案中,所述的填充剂,按照分量百分数计较,占肠溶颗粒焦点分量的5~60%,或10~40%。

  本发现中所述的颗粒的密度和填充剂的密度均按照量筒法检测松密度,具体方式为:按照样品量和量筒大小,称取样品(切确至0.1%)置于量筒中,不叩实,一般样品的质量的选择为不叩实外观体积为150至250mL,小心夷平样品粉末不压实,若是需要,读取外观体积V0,按照公式M/V0计较松密度,单元为g/mL,反复丈量3次取平均值。

  在一些实施方案中,崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或其组合;在一些实施方案中,所述的崩解剂,按照分量百分数计较,占肠溶颗粒焦点分量的0.5~20%,或3~10%。

  在一些实施方案中,粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、海藻酸、聚乙烯醇、聚丙烯酸盐、明胶或其组合。在一些实施方案中,所述的粘合剂,按照分量百分数计较,占肠溶颗粒焦点分量的1~20%,或2~15%。

  在一些实施方案中,润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸的碱性金属盐如硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠或其组合;在一些实施方案中,所述的润滑剂,按照分量百分数计较,占肠溶颗粒焦点分量的0.1~2%,或0.5~2%。

  在一些实施方案中,助流剂选自滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅、聚乙二醇或其组合;在一些实施方案中,所述的助流剂,按照分量百分数计较,占肠溶颗粒焦点分量的0.1~10%,或0.5~5%。

  在一些实施方案中,肠溶颗粒的焦点的平均粒径不跨越2mm。此中粒径采用手动筛分法丈量,具体方式参考《中国药典》2010版附录IX:取颗粒置于固定响应型号大小的筛网中,筛上加盖。按照程度方面扭转振摇至多3分钟,并不时在垂直标的目的轻叩筛,取筛下的颗粒,称定分量,计较所占比例范畴为40~60%。

  在一些实施方案中,两头包衣层采用非水包衣,此中包衣材料为丙烯酸树脂系列产物;在一些实施方案中,包衣材料为丙烯酸树脂L100(商品名为Eudragit L100)。

  在一些实施方案中,肠溶包衣层的包衣材料选自邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酸树脂、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯、羟丙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、虫胶或其组合;在一些实施方案中,肠溶包衣材料为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯(商品名为Eudragit L30D-55或Eudragit L100-55)。

  上述的两头包衣层和肠溶包衣层还进一步包含增塑剂、概况活性剂和助流剂。所述的增塑剂选自丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、聚山梨酯、蓖麻油或其组合;概况活性剂选自聚山梨酯类、甘油单硬脂酸酯、单双硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯或其组合;助流剂选自滑石粉、微粉硅胶或其组合。

  本发现第二方面还供给了富马酸二甲酯肠溶颗粒的制备方式,此中焦点可采用常规尺度工艺制备,例如粉末直压、干法制粒或粉末层积等,两头包衣层及肠溶包衣层可采用流化床底喷包衣或高效包衣机包衣工艺,获得的肠溶颗粒。

  此中干法制粒法是通过将大量夹杂物压缩,随后再被破坏并将这些碎片制成更小的颗粒以构成颗粒,然后再填充至胶囊或压缩成大的平片或药丸。

  粉末直压法是不颠末制粒过程间接把药物和辅料过筛,夹杂平均,进行填充胶囊或压片。

  粉末层积法是在离心造粒机中,同时喷洒粉末和粘合剂制备颗粒的方式。

  在一些实施方案中,一种制备富马酸二甲酯肠溶颗粒的方式,包罗以下步调:

  1)焦点制备:将富马酸二甲酯及其他辅料过筛,夹杂,用菲特压片机压制微片,获得焦点;

  2)两头包衣层制备:将包衣材料设置装备摆设成包衣液,插手其他辅料,高速剪切乳化,持续搅拌;将步调1)中获得的焦点置于多功能流化床中,设置包衣参数,喷入两头包衣层包衣液,完成包衣,干燥;

  3)肠溶包衣制备:将除包衣材料外的辅料溶于水中,制备获得混悬液;将该混悬液迟缓插手包衣材猜中,持续搅拌获得肠溶包衣液,将步调2)中获得的两头包衣层颗粒置于多功能流化床中,设置包衣参数,喷入上述肠溶包衣层包衣溶液,完成包衣,干燥。

  制备获得的肠溶颗粒可进一步填充胶囊制备成胶囊剂或夹杂其它辅料制备成片剂或夹杂其它辅料制备成混悬剂。

  本发现制备获得的制剂利用USP第二法(桨法)75rpm,在0.1M HCL耐酸2小时后在pH6.8介质中30分钟释放不少于75%。

  本发现制备获得的肠溶颗粒具有密度高的特点,能无效降低最终制剂的尺寸,易于给药,特别合用于吞咽有坚苦的老龄和儿童患者,提高病人适应性;制备的制剂含量平均度高,释放快速,不变性好;别的,制备方式简单易行,适合工业化出产。

  具体实施体例

  为了使本范畴的手艺人员更好地舆解本发现的手艺方案,下面进一步披露一些非限制实施例对本发现作进一步的细致申明。

  本发现所利用的试剂均能够从市场上购得或者能够通过本发现所描述的方式制备而得。

  本发现中,mg暗示毫克,mL暗示毫升,h暗示小时,min暗示分钟

  实施例1 肠溶颗粒制备

  由内到外顺次为焦点、两头包衣层、肠溶包衣层,处方构成如下:

  1)焦点制备:

  将富马酸二甲酯、微晶纤维素PH102、硅化微晶纤维素、磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠和微粉硅胶顺次过comill拾掇机(032R筛网),于夹杂料斗中以转速10rpm夹杂10min,插手硬脂酸镁以转速10rpm夹杂5min。利用菲特压片机压制微片,片剂冲模尺寸为2mm,压片过程中检测硬度和脆碎度合适划定。

  2)两头包衣层制备:

  将Eudragit L100溶于50%的处方量95%乙醇中。滑石粉和柠檬酸三乙酯插手残剩的50%处方量95%乙醇中,用高速剪切乳化机匀化约10min,然后倒入Eudragit L100溶液中,包衣过程中不竭搅拌以防止滑石粉沉淀。

  将第一步获得的微片焦点置于GPCG2.0多功能流化床中,设置包衣参数,喷入上述两头包衣层包衣溶液,完成包衣,干燥至干燥失重合适划定。

  3)肠溶包衣层制备:

  将柠檬酸三乙酯、单双硬脂酸甘油酯和吐温80溶于适量的70~80℃热水中,搅拌10min,插手残剩处方量的纯化水,搅拌下降温至室温,获得乳白色混悬液,将该混悬液迟缓插手Eudragit L30D-55中,持续搅拌30min,包衣液过100目筛,获得肠溶层包衣液。

  将第二步获得的两头包衣层颗粒置于GPCG2.0多功能流化床中,设置包衣参数,喷入上述肠溶包衣层包衣溶液,完成包衣,干燥至干燥失重合适划定。

  4)填装胶囊:

  将制得的肠溶颗粒利用NJP-2000型胶囊填充机填充胶囊,查验外观和装量差别合适划定。

  实施例2 含量平均度调查

  按照“中国药典2010版附录XE含量平均度查抄法”,调查处方1~3制备的成品含量平均度,成果如下表所示。

  表1.含量平均度

  此中AVE暗示平均值;A暗示标示量与均值之差的绝对值,此中标示量为100;S暗示尺度差。

  会商:从表1中数据显示,制备的制剂含量平均度满足质量尺度。

  实施例3 释放成果调查

  将处方1~3中的肠溶胶囊别离装于HDPE瓶中,每瓶30粒,密封,在40℃/75%RH下放置6个月,检测0.1M HCL耐酸2h后的耐酸力(通过耐酸后肠溶颗粒内药物含量验证)和PH6.8缓冲液中30min的释放度,测试成果下表所示。

  表2.富马酸二甲酯肠溶胶囊加快前提(40℃/RH75%)药物释放成果(pH6.8缓冲液,桨法,100rpm)

  会商:处方1~3制备的富马酸二甲酯肠溶胶囊在加快前提下放置6月后药耐酸后含量和30min药物释放成果可见,本品耐酸后药物含量和0天比拟无差别,30min药物释放度和0天无较着差别,30min释放均大于75%,上述成果申明本品耐酸后含量和药物释放度不变性优良。

  本发现的方式曾经通过较佳实施例进行了描述,相关人员较着能在本发现内容、精力和范畴内对本文所述的方式和使用进行改动或恰当变动与组合,来实现和使用本发现手艺。本范畴手艺人员能够自创本文内容,恰当改良工艺参数实现。出格需要指出的是,所有雷同的替代和改动对本范畴手艺人员来说是显而易见的,它们都被视为包罗在本发现内。

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  一种 高密度 富马酸 二甲 酯肠溶 颗粒 及其 制备 方式

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